近日一則外電新聞報導，由加州大學聖巴巴拉分校(California Santa Barbara, Scripps Research Institute and Sanford-Burnham Institute)的研究人員共同開發出人工合成的血小板，他們希望合成的血小板未來可以發揮在醫學領域的應用。研究結果已在先進材料雜誌 (Advanced Materials) 發表，研究論文標題為“血流中標靶血栓的血小板模擬顆粒“(Platelet Mimetic Particles for Targeting Thrombi in Flowing Blood)。
血小板是血液中的重要成分之一，功能在於防止失血過多，幫助傷口癒合等，其獨特的物理和生化特性，使血小板在執行這些複雜生物任務中發揮了重要作用。血小板構造上較紅血球細胞為小，形狀也並非固定，為圓盤狀細胞，大小在2-4微米左右。該篇研究指出進一步優化和詳盡的測試後，合成的血小板未來可以用於各種醫學領域的應用。實驗中所面臨的重大挑戰是如何發展出同等大小的粒子及有真正的血小板的關鍵結構特性。研究中為了模仿血小板的大小(約為頭髮直徑的50分之一)，並在形狀和表面能具備天然血小板的功能，他們利用特殊化學聚合物微粒(polymer)當作架構“模板”，再將從被活化天然血小板或受損血管所發現的蛋白質(proteins found on the surface of activated natural platelets or damaged blood vessels)塗佈包覆在模板上，以創造一個穩定的人造血小板形顆粒。這些人造合成的血小板，未來功能可能不僅止於執行典型的人類血小板功能，也可能被用來例如攜帶顯像劑(carry imaging agents)以確定血管受損或攜帶具溶解血栓的治療藥物至傷患部位。這項進展可說是在仿生材料( biomimetic materials)領域的重要里程碑。
回顧人造細胞及人造血的已有超過50年的歷史發展。1964年國際知名的加拿大張明瑞教授(Thomas Ming Swi Chang)，當他仍是麥吉爾大學(McGill University, Canada)的在學學生時，他就發明了第一個人造細胞，並在“科學”期刊發表了他的第一篇論文，往後並陸續在各知名國際期刊發表了至少486篇以上相關論文。張教授當時的原始開創性思維，遠遠超越了現代才有的納米技術、納米醫學、再生醫學、基因治療、幹細胞/細胞治療和血液代用品等現代醫學觀念，他曾獲得許多國際讚譽，包括兩次提名諾貝爾獎。
為甚麼要發展人造細胞或人造血? 以輸血醫學臨床上相當重要的紅血球細胞為例，天然的紅血球存在一些使用上的問題及限制，而人造細胞或人造血的發展即在希望解決這些問題。兩者比較表簡述如下:
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天然的紅血球
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人造紅血球
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血球抗體抗原反應，輸血前須血型相合試驗才可輸血
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血球無抗原，輸血前不須相合試驗
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有透過輸血傳染致病原之風險
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製程中可以去除或消毒處理致病原
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需儲存於4℃，有末效期限制(35-42天)
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細胞膜穩定，可長時間儲存
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來源為人體，取得較為困難
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無限制
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簡單來說，紅血球細胞膜上有許多血型抗原，也是造成大部分輸血困難之問題所在。細胞膜內血紅素的功能主要在於將氧氣送往身體組織，並將二氧化碳運回肺臟(後來研究發現也能運送第三種氣體–一氧化氮（ＮＯ），並藉調適一氧化氮的濃度使血管收縮或擴張以控制血壓)，以上過程大家皆瞭若指掌，輸血時輸注紅血球的主要目的也是在於可以提升病患的血紅素。而早在1957年張教授即提出構想以解決上述問題，他想到利用如下簡單液體之物理特性，將血紅素包埋在溶液中形成一道人工膜，這2種方法(extrusion drop method)及(emulsion method)成為後續許多相關研究的基礎。
經過相關不斷的研究，產生了第一個實驗性質且具有3個紅血球主要功能的人工紅血球細胞，主要包括三個階段：1氧氣運送(1957年)2二氧化碳運送(1964年)3抗氧化劑功能(1968年)。後續研究在當時仍未積極展開，直到HIV愛滋病毒造成的輸血安全危機才促成對人造紅血球的積極研發。
早期開發的目標僅是以血紅素為基礎的氧氣載體(Hemoglobin Based Oxygen
Carriers,HBOC)。各家研究機構利用不同的構想研發，其中重要者包括1964年張教授利用(diacid二酸)、1971年利用(glutaraldehyde戊二醛)建構血紅素聚合體(PolyHemoglobin)。基於上述之研究基礎，其他研究機構近年也已進一步運用到臨床測試階段(Moore et al Gould, 2009；Biopure Jahr et al Gould, 2008)，甚至在南非臨床上已通過使用血紅素聚合體(PolyHemoglobin)並有幾年之使用經驗，而俄羅斯最近也通過臨床使用了。另一型態的人造紅血球則被稱為共軛血紅素(Conjugated Hb)，也是基於張教授研究利用聚醯胺(polyamide)觀念架構，後續演變成以聚乙二醇(PEG conjugated Hb)為主持續研究中，研究者包括Liiu and Xiu, 2008；Winslow, 2006等人。因為血紅素聚合體(PolyHemoglobin)可以被滅菌步驟處理，這點對於減少或避免HIV愛滋病毒或其他致病原無異是一大優點；另外的優點則是可以在室溫下儲存長達1年之久，較天然紅血球更具庫存彈性。次一階段開發的目標則為兼具氧氣載體及抗氧化劑功能(Oxygen Carriers with antioxidant functions)，早期有(Chang 1998、Powanda and Chang 2002)等人研究，主要在於將一些功能性抗氧化酵素(過氧化氫酶、超氧化物歧化酶，碳酸酐等)導入血紅素結構中(PolyHbcatalase-superoxide dismutase-carbonic anhydrase)。
目前最先進研發的則是被稱為納米級(nanodimension)人造紅血球，係利用聚乙二醇PEG脂質膜(PEG-lipid membrane)或聚乙二醇多聚合體膜(PEG-PLA polymer membrane)取代細胞膜。另外則有人研發出兼具纖微蛋白元血小板功能之人造紅血球(PolyHb-fibrinogen that is an oxygen carrier with platelet-like function)。這些累積的研究成果，已經從原先單純研究人造紅血球跨越至其他不同人造細胞領域，這些進展包括利用不同材料及工程製造出如：納米粒子(nanoparticles)，納米小管(nanotubule)，脂質體(lipid vesicles、liposomes)
)，聚合物脂質囊泡(polymer tethered lipid vesicles)，納米微膠囊(microcapsules
bioencapsulation，nanocapules)，合成細胞(synthetic cells)等。這些為數眾多的基礎研究成果正被使用於納米技術，納米醫學，再生醫學，酶/基因治療，細胞/幹細胞治療，生物技術，藥物輸送(drug delivery)，血液灌流(hemoperfusion)，甚至在農業，工業，水產(aquatic culture)，納米資訊科技上(nanocomputers and nanorobatics)。歷史上之人類輸血記載從1818年開始至今不到2世紀，拜科技日新月異所賜，相信未來不論對健康相關的輸血醫學或對生活相關衍生的科技，同樣令人期待。
摘譯者：台灣血液基金會業務處長林敏昌
參考資料：
2. Artificial Cells , Thomas Ming Swi Chang McGill University, Canada
3.From Artificial Red Blood Cells, Oxygen Carriers,Oxygen Therapeutics to
Artificial Cells andNanomedicine and beyond.Artificial Cells, Blood Substitutes
and Biotechnology, volume 40; issue 3,2012
